心房颤动（房颤）是临床上常见的心律失常，有很高的致死率和致残率。血栓栓塞并发症如缺血性卒中是房颤患者致残和致死的主要原因，因此预防房颤患者血栓栓塞并发症非常重要。本文主要介绍2011年房颤抗栓治疗的相关进展。

    1 房颤抗栓治疗现状

     一项荟萃分析发现，相对于安慰剂，调整剂量的华法林可使卒中的相对风险降低64％；调整剂量的华法林相对阿司匹林的卒中风险降低38％。ACTIVE-W及ACTIVE-A研究表明，华法林抗栓效果优于联用阿司匹林与氯吡格雷，而两者出血风险类似；联用阿司匹林和氯吡格雷抗栓效果优于单用阿司匹林，但大出血发生率增加。然而，目前国内房颤患者华法林临床应用率不足10％。近期的一项研究表明，即便是合并房颤的急性缺血性脑卒中患者，华法林使用率也仅为20％，出院后3个月及12个月随访使用率分别为13％和10％。对出血风险的担忧是华法林应用不足的主要原因之一。华法林的其它局限性包括：起效慢；安全有效窗口很窄需要长期监测并调整剂量；代谢受药物或食物影响等。

    2 新型抗凝药物研究进展

    新型口服抗凝药固定剂量使用，无须监测抗凝活性，与药物、食物相互作用少，具有良好的耐受性和安全性，近年来成为研究的热点。目前包括IIa因子抑制剂（达比加群）、Xa因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）等新型抗凝药在房颤卒中预防领域已完成或正在进行III期临床研究。

    2.1 达比加群

    RE-LY研究入组了18113例至少有1项卒中危险因素的房颤患者，随机分为华法林开放组及达比加群110mg（bid）或150mg（bid）双盲组。平均随访2年发现主要终点(卒中和体循环栓塞)的发生率在华法林、达比加群110mg和达比加群150mg组分别为每年1.69％、1.53％和1.11％，大出血的发生率三组分别为每年3.36％、2.71％和3.11％，提示达比加群110mg疗效与华法林相当，而大出血风险较低；达比加群150mg疗效优于华法林，相对风险降低34％，大出血风险与华法林相当。RE-LY研究证实了达比加群预防房颤卒中的有效性和安全性，美国食品药品管理局（FDA）在2010年10月批准其上市，2011年美国心脏学会（AHA）/美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国心律协会(HRS)联合更新指南推荐达比加群作为华法林的一种替代手段，可有效用于房颤卒中预防。2011年美国FDA针对达比加群使用安全性的调查结果显示，截至2011年12月7日，全球共260例使用者发生致命性出血，发生率为0.063％。

    2.2 利伐沙班

    ROCKET AF研究共纳入14264例至少有2项卒中风险因素的房颤患者（中高危患者，其中约90％ CHADS2积分≥3分）随机分为利伐沙班（20mg,qd）和华法林治疗组。治疗意向性人群分析结果提示，利伐沙班组主要终点（卒中和体循环血栓）年发生率为2.1％，不劣于华法林组2.4％（P=0.12）；完成治疗的患者两组主要终点的发生率分别为1.7％和2.2％，利伐沙班优于华法林，相对风险降低21％（P=0.02）。此外，研究还发现利伐沙班组出血性卒中发生率为0.26％，显著低于华法林组0.44％。大出血和临床相关的非大出血的复合终点发生率利伐沙班为14.9％，与华法林的14.5％相当，关键部位出血、致死性出血及颅内出血则显著降低。基于ROCKET-AF研究结果，美国FDA在2011年11月份批准其上市用于房颤卒中预防。新型抗凝药物的一个主要缺点即没有拮抗剂来治疗其引发的严重出血事件。近来，一项随机、双盲、安慰剂对照研究入选了12例健康男性志愿者，分别接受利伐沙班20mg（n=6）和达比加群150mg（n=6）日两次口服两天半，继而按50IU/kg给予一次凝血酶原复合物或相同剂量的安慰剂口服，洗脱期后交换口服另一种抗凝药及拮抗剂。结果显示，利伐沙班的抗凝作用可被凝血酶原复合物迅速、完全逆转，而相同剂量的凝血酶原复合物无法逆转达比加群的抗凝作用。

    2.3 阿哌沙班

    AVERROES研究入选了5599例至少有1个卒中风险因素且不适合服用华法林的房颤患者，随机分为阿哌沙班（剂量为5 mg，bid）治疗或阿司匹林（81~324 mg/d）治疗，平均随访期为1.1年。结果发现阿哌沙班组主要终点(卒中和体循环栓塞)的发生率为每年1.6％，显著低于阿司匹林组（每年3.7％）（P<0.001）。大出血的发生率两组相当。由于阿哌沙班获益显著优于阿司匹林，研究提前终止。ARISTOTLE研究为双盲、双模拟设计，在全球入组18206例至少有一个卒中危险因子的房颤患者，随机分为阿哌沙班（剂量为5 mg，bid）治疗或华法林治疗，平均随访期为1.8年。结果发现阿哌沙班组主要终点(卒中和体循环栓塞)的发生率为每年1.27％，显著低于华法林组（每年1.60％）（p=0.01)；此外，相对于华法林大出血风险（国际血栓与止血学会（ISTH）标准）显著降低31％（P<0.001）；全因死亡风险降低11％（P=0.047）。该研究表明阿哌沙班预防卒中或体循环栓塞优于华法林，且出血风险更低，并降低死亡率。基于AVEROES和ARISTOTLE两项研究结果，美国FDA已将阿哌沙班放入优先审评通道，预计将于2012年批准上市。

    2.4 依度沙班

    依度沙班在房颤卒中预防领域正在进行一项III期研究，即ENGAGE AF-TIMI48研究（新一代Xa因子抑制剂在房颤患者中的抗凝作用-心肌梗死溶栓试验48），此研究将入组20500有卒中中度风险因素的房颤患者（CHADS2积分≥2分），随机分为依度沙班30mg、60mg组及华法林组，比较依度沙班与华法林的疗效和安全性，此研究预计到2012年结束。

    3 左心耳封堵术进展

    非药物治疗方法-左心耳封堵预防卒中亦在不断进展。目前专为封堵左心耳设计的新型装置Amplatzer左心耳封堵装置（ACP）已通过CE认证，关于ACP左心耳封堵的大规模随机对照试验也正在进行中。PROTECT-AF研究证实了左心耳封堵术（使用WATCHMAN封堵器）和华法林抗凝治疗的有效性，然而安全性（如心包积液、器械栓塞等）仍然是阻碍左心耳封堵术在临床推广使用的最大问题。随着经验的积累，左心耳封堵的并发症逐渐降低，安全性在逐渐提升，在PROTECT-AF研究继续入组的460例房颤患者的注册研究（CAP）中，由于手术操作和器械相关的术后7天之内的安全事件发生率由之前的7.7％下降至3.7％（p=0.007）。2011年ESC年会上公布的ASAP试验(ASA Plavix feasibility study)入选了125例具有服用华法林禁忌的卒中高危房颤患者，完成左心耳封堵之后服用氯吡格雷6个月，终身服用阿司匹林，结果显示113例成功完成器械植入的患者中，围术期并发症包括心脏压塞1例， 器械栓塞2例，假性动脉瘤1例，经处理均未留后遗症。ASAP试验结果表明左心耳封堵术后不服用华法林是安全可行的，对于有服用华法林禁忌的房颤患者，左心耳封堵术可作为华法林的替代治疗。左心耳封堵的临床试验推动了器械的进步，目前第四代watchman左心耳封堵装置已经问世，其可顺利回收并重新释放。评价新一代watchman封堵器安全性和疗效的一项多中心前瞻性研究（EVOLVE试验，见http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01196897）目前正在欧洲进行。

    总之，随着人口老龄化，预计我国未来房颤患者将明显增加，房颤防治存在严峻的挑战。抗栓治疗预防血栓栓塞并发症更是房颤防治重要的内容之一，然而临床实践中华法林应用严重不足。研究表明，新型口服抗凝药物预防房颤卒中的作用不劣于甚至优于华法林，并可减少出血并发症。随着经验的积累和器械的改良，左心耳封堵的安全性逐渐提高，有可能成为口服抗凝药物之外的重要补充。房颤卒中预防的新时代即将到来。